Nuevas opciones de terapia celular en mieloma múltiple: más allá del trasplante de progenitores hematopoyéticos

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas caracterizada por una proliferación clonal maligna en la médula ósea, que conlleva daño orgánico significativo. Tradicionalmente, el trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH) ha sido un pilar terapéutico en pacientes elegibles, especialmente en primera línea. Sin embargo, los avances en biotecnología han abierto un nuevo paradigma en la terapia del MM: la terapia celular avanzada, particularmente la inmunoterapia adoptiva, que ha demostrado resultados prometedores en pacientes con enfermedad refractaria o multirresistente. 

Entre las terapias celulares emergentes en MM se encuentran:

Las células CAR-T representan el avance más significativo en terapia celular en las últimas décadas. Estas células T autólogas, modificadas genéticamente para expresar receptores quiméricos específicos contra antígenos tumorales, han revolucionado el tratamiento del MM refractario. En el caso de los pacientes con mieloma pueden ir dirigidas contra el antígeno BCMA que es altamente expresado en células plasmáticas malignas, lo que lo convierte en un blanco ideal. Entre sus ventajas se cuentan alta tasa de respuesta global (> 80% en estudios clínicos), respuestas duraderas en pacientes refractarios a múltiples líneas de tratamiento (≥ 3 líneas previas) y mejor perfil de toxicidad que otras terapias citotóxicas.

Estas células T están diseñadas para reconocer antígenos intracelulares presentados por HLA en células tumorales. Aunque su desarrollo está en etapas más iniciales en MM, ofrecen una opción cuando los antígenos de superficie son escasos o heterogéneos. Como ventajas potenciales se cuentan una mayor versatilidad en los blancos tumorales y el potencial en pacientes con recaídas post-CAR-T, sin embargo presentan como limitaciones que requieren tipificación HLA y riesgo de toxicidad cruzada con tejidos normales produciendo efectos off target.

Las células NK son parte de la inmunidad innata y presentan un atractivo perfil por su capacidad de destruir células tumorales sin sensibilización previa. Se podrían usar células NK activadas ex vivo/autólogas o alogénicas e incluso en combinación con anticuerpos monoclonales (como el anti-CD38) y agentes inmunomoduladores o terapia  CAR-NK que tiene como ventaja sobre las CAR-T un menor riesgo de síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la posibilidad de producirse de donantes universales.

Todas estas terapias celulares emergentes tienen beneficios claves con respecto a las terapias convencionales que incluyen la superación de la resistencia a terapias estándar, especificidad dirigida con reducción de toxicidad sistémica y potencial curativo con remisiones prolongadas, pero no están exentas de retos. La toxicidad y los eventos adversos entre los que destacan el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la neurotoxicidad (ICANS) de la terapia siguen siendo desafíos importantes, aunque controlables con estrategias actuales. El acceso a terapias CAR-T está limitado por costos elevados y disponibilidad logística y además la definición de la secuenciación terapéutica para definir cuál es el mejor momento para introducir estas terapias en el curso de la enfermedad imponen también dificultades al momento de elegirlas sobre las terapias convencionales. 

En conclusión, la terapia celular en mieloma múltiple ha dejado de ser un concepto futurista para convertirse en una realidad clínica con impacto tangible. Las células CAR-T, especialmente las dirigidas contra BCMA, han cambiado el panorama terapéutico para pacientes con enfermedad refractaria, proporcionando respuestas profundas y duraderas incluso en fases avanzadas. A medida que evolucionan nuevas plataformas, como las células NK modificadas y los productos alogénicos, el acceso y la aplicabilidad se ampliarán significativamente.

Estas estrategias no reemplazan al trasplante autólogo en primera línea, pero sí ofrecen alternativas o complementos en pacientes que no son candidatos a TAPH, han recaído tras el mismo o presentan características de alto riesgo. La incorporación racional de estas terapias en algoritmos de tratamiento personalizados será clave para mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes con mieloma múltiple en los próximos años, además el país y el Hospital San Vicente Fundación Medellín se enfrentan a retos importantes tratando de tener disponibles y fácilmente accesibles para nuestros pacientes todos estos nuevos tratamientos que van surgiendo en el mundo y consolidándose poco a poco como nuevos estándares de terapia.

1. Rodriguez-Otero P, Usmani S, Cohen AD, van de Donk NWCJ, Leleu X, Gállego Pérez-Larraya J, Manier S, Nooka AK, Mateos MV, Einsele H, Minnema M, Cavo M, Derman BA, Puig N, Gay F, Ho PJ, Chng WJ, Kastritis E, Gahrton G, Weisel K, Nagarajan C, Schjesvold F, Mikhael J, Costa L, Raje NS, Zamagni E, Hájek R, Weinhold N, Yong K, Ye JC, Sidhana S, Merlini G, Martin T, Lin Y, Chari A, Popat R, Kaufman JL; International Myeloma Working Group. International Myeloma Working Group immunotherapy committee consensus guidelines and recommendations for optimal use of T-cell-engaging bispecific antibodies in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2024 May;25(5):e205-e216. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00043-3. 
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